将总市值送去41万美元的Repotrectinib,究竟是个甚么药？

6月10日，Repotrectinib在中国被正式宣布授与三项开创性治疗法判定;

Repotrectinib 的机理是甚么?在如遍地开花的抗恶性肿瘤药中，它有两个甚么样的机能定位?离赢得核准挂牌上市还有假使?这首诗期望能剖析呵呵那些问题。

1 一箭三雕的 Repotrectinib：ROS1、TRK、ALK都是机理

肺癌病人要想用上抗恶性肿瘤药，要要有机理。抗恶性肿瘤药的机理，是恶性肿瘤里有DNA变异的蛋白质。对于Repotrectinib而言，机理不只是两个，而要有四个：ROS1，TRK和ALK。这四个机理有两个特征：都是介导！DNA变异造成后，介导的特异性会进一步增强，这也便是引致恶性肿瘤依泉的其原因。

为甚么两个抗恶性肿瘤恶咒对抗四个变异的DNA呢?

如果把介导的特异性中心再就是一把锁，所以抗恶性肿瘤药就是锁匙，但这把锁匙不是用以偷车的，而要用以锁车的。介导被关上之后，就丧失了机能，恶性肿瘤就丧失了依泉的动力系统。

那些DNA变异有多两极化呢?

ALK和ROS1的变异，主要出现于穿鞘细胞核胃癌( NSCLC) 病人中，ALK变异 相较较为常用许多，死亡率约5%，ROS1的 异构化变异死亡率为 2%以内。在其他的许多恶性肿瘤中，也有那些变异的出现，比如说在一种较为少见的少年儿童间弯果大细胞核肉瘤，90%的会有ALK变异阴性。

引致TRK介导特异性暴增的NTRKDNA结合变异，出现在约1%的虚拟瘤中。甚么是虚拟瘤?恶性肿瘤大体上分成三类，两类是血浆、淋巴系统的恶性肿瘤，余下的都是虚拟瘤，包括常用的胃癌、乳癌、结胃癌和肾结石。

看上去，那些变异都很小众，如果把肺癌再就是两个大蛋糕，所以有那些变异的病人，只是只是一块小蛋糕。但是，考虑到肺癌的基数较为大，即便只是一小块蛋糕，实际病例数也不少。

比如说说胃癌，这是全球最常用的肺癌，每年有200万新增病例, 中国每年也有78万新增病例，而80%～85%的胃癌都是NSCLC。因此，每年有上万的新增病人，都可以从ROS1抗恶性肿瘤治疗获益。

便是因为这个其原因，虽然蛋糕看着挺小，还是吸引了新药研发的投入，并且许多抗恶性肿瘤药物已经赢得挂牌上市核准。

表：已经核准挂牌上市的ALK、ROS1、NTRK 抗恶性肿瘤药

在已经核准的抗恶性肿瘤药中，针对ALK变异的最多，在中国都已经出现了三代同堂的盛世。很显然，作为后来者，Repotrectinib可能连喝汤的机会都没有了。

对于其他的变异，美国也有抗恶性肿瘤药赢得核准。Repotrectinib 究竟有甚么优势和资本，可以参加对小蛋糕的抢食呢?

2 Repotrectinib的优势 ：克服耐药变异

以ROS1为例，克唑替尼是美国FDA核准的第两个抗恶性肿瘤药，于2016年批注用于有ROS1变异的NSCLC病人。临床试验结果显示，经克唑替尼治疗后，病人客观缓解率为72%，中位 PFS 为 19.3 个月，中位 OS 为 51.4 个月。

克唑替尼可以说是第一代ROS1抗恶性肿瘤药，病人在使用了克唑替尼之后，会出现耐药，病情就恶化进展了。耐药的其原因，是介导出现了耐药性变异，让一代抗恶性肿瘤药失效，需要新一代的抗恶性肿瘤药赶紧顶上来。

如果把机理蛋白质上的锁匙孔想象成一张嘴，所以这张嘴要吃进去的是能量分子(ATP)，赢得这个能量分子之后，机理蛋白质才能行使机能，促进恶性肿瘤的依泉。抗恶性肿瘤药的原理就是挡住ATP，不让机理蛋白质赢得能量。

恶性肿瘤有一点跟病毒较为像：特别容易造成DNA变异。因为DNA变异，机理蛋白质也就容易变形。使用第一代抗恶性肿瘤药治疗肺癌之后，原来的恶性肿瘤被控制住了，但如果机理出现了变形，抗恶性肿瘤药就会丧失了作用，所以携带那些变异的恶性肿瘤就会有生长优势，逐渐取代原来的恶性肿瘤，病人的病情就表现为恶化。

机理蛋白质出现变形的部位，也可以在锁匙孔内较深处，抗恶性肿瘤药这把锁匙，本来插入锁匙孔里，抢占的是ATP的位置，但是在蛋白质变形之后，根本无法有效地插入。相比之下，ATP因为小，还是能够进入，给恶性肿瘤提供能量，让其又能疯狂生长。这后面一种变异，叫做看守变异(gatekeeper mutation)(注：这个看守，不是看大门的看守，更像是内哨，看住的是内部ATP的结合位点。)在ROS1机理上，L2026M变异就属于看守变异。

与一般的抗恶性肿瘤药相比， Repotrectinib是不一样的烟火!不管是出现了溶剂前沿变异，还是看守变异，Repotrectinib都一如既往地有特异性。

为甚么呢?

­­Repotrectinib有抗耐药变异的优势，是因为个头较为小，不管是溶剂前沿变异还是看守变异，都不影响Repotrectinib进入锁匙孔，锁住机理蛋白质。

大块头可能有大智慧，小个子其实更灵活。

­­­­图：Repotrectinib属于小个子抑制剂，抗癌特异性不容易受到变异的影响(原始图片来自Turning Point Therapeutics 网站)

3 Repotrectinib的临床效果究竟如何？

根据分子检测指南的建议，非鳞状 NSCLC 病人都应该进行 ROS1 异构化检测，晚期病人如果发现变异，就应该使用ROS1抗恶性肿瘤药。Repotrectinib能抗耐药变异，对最初出现的ROS1变异也是有效的。

针对有ROS1变异的穿鞘细胞核胃癌晚期病人，已经开展了1/2期临床试验(TRIDENT-1)。根据今年4月所公布的临床试验结果，在71名未接受过抗恶性肿瘤治疗的病人中，经盲态独立中心影像(BICR)评估并经确认的客观缓解率(cORR) 为 79% ( 95% CI: 68, 88)，其中4名病人达到完全缓解( CR, 6%)。这是两个不错的数据。

目前临床研究的数据也同时表明，在使用Repotrectinib作为第一手治疗后，病人能够赢得长久的缓解!在治疗6个月后随访时，91%的病人有持续缓解(DOR);在进行过18个月随访检查的病人中，持久缓解率为76%!作为参照，在同类药物说服书上，18个月时的持续缓解率只有38%。

TRIDENT-1临床研究有一部分是在中国区展开的，这部分的数据也非常不错。数据表明，在ROS1阴性的穿鞘细胞核胃癌中国亚组人群中，经Repotrectinib一线治疗之后，cORR为91%。在四个已经接受过其他治疗的病人群里，cORR为36% 至67%。

在安全性方面，病人对药物的耐受性较为好，大多数与治疗相关的不良反应，都是轻度的(1～2级)，没有出现4～5级不良反应。在380例参与TRIDENT-1临床研究的病人中，治疗期间出现的最常用的不良事件是头晕，总体死亡率为61%，其中76%的头晕最高级别为1级。在287例接受2期剂量治疗的病人中，安全性特征与整体一致。

在临床试验中，有部分病人是有NTRK变异的虚拟瘤病人，在6个评估过治疗效果的病人中，3人赢得了客观缓解，ORR 为50%。

4 能入脑，也是Repotrectinib的两个优势

一代抗恶性肿瘤药对脑转移不能说无效，但是效果有限。克唑替尼也是ALK变异的抗恶性肿瘤药，在治疗相关的NSCLC病人时，对于脑转移的ORR一般只有20%以内。所以，病人在治疗后出现进展(恶化)，一般也会伴随着脑转移病灶的进展。在针对ROS1变异的2期临床试验中，不管有没有脑转移，克唑替尼治疗后的ORR没有差别，但是对于有脑转移的病人，无进展生存(PFS)要低于无脑转移的病人。

Repotrectinib是两个能入脑的药物。在动物实验中，Repotrectinib能够有效地抑制恶性肿瘤的脑转移。在1期临床试验中，总共有6个病人有可以评估的脑转移病情，在接受治疗之后，四个病人的脑转移病灶都赢得了缓解，客观缓解率为100%。

5 离挂牌上市还有假使？

虽然Repotrectinib有优势，但是如果没有核准挂牌上市，所以即便有优势，也无法转化为病人的获益，也无法转化为销售额。

Repotrectinib离挂牌上市还有假使呢?

尽管Repotrectinib能一箭三雕，从临床治疗的需要来看，Repotrectinib聚焦的机理只是ROS1和NTRK。

我们先来看看其他的ROS1和NTRK抗恶性肿瘤药是怎么赢得核准的。

2016年3月，美国FDA核准了克唑替尼，用于治疗为ROS1阴性的转移性 NSCLC。这个核准所基于的临床试验，只是两个单臂试验。临床试验的主要终点，只是ORR，达到了66%，缓解时间中位数为18个月。

2018年11月，美国FDA 加速核准 了拉罗替尼，作为治疗NTRK变异阴性的虚拟瘤病人的抗恶性肿瘤药。这是两个不限癌肿的核准，任何虚拟瘤，只要有敏感型的NTRK变异，都可以使用拉罗替尼来治疗。拉罗替尼的核准基于两个55人的单臂临床试验结果，主要终点也是ORR，治疗赢得的ORR为75%，39%的病人的缓解时间持续了一年以上。

以上那些核准，没有哪两个有3期临床试验结果，也没有要求使用总生存（OS)这个金标准。

实际上，为了缩短药物的挂牌上市时间，FDA已经建立了非常灵活的机制，但 加速核准实质上是有条件核准，理论上在核准后也会有3期试验，如果在实际使用中发现效果不佳，也会撤回核准。

并不是所有药物都能赢得加速核准，只有持有 FDA开创性治疗法、 快速通道、加速审批等认证的在研药物，才能有这样的机会。

截至2022年5月，Repotrectinib已经先后赢得FDA三项开创性治疗法和四项快速通道认证。有了那些认证，Repotrectinib可以凭借2期临床试验的结果赢得FDA的核准。所以，如果一切顺利，所以Repotrectinib可以在今年递交新药申请(NDA)。

6 年销售峰值预计可达12亿美金

克唑替尼全球销售额在2017年达到5.9万美元，但是其中包括了对ALK变异阴性病人的治疗。此后，不管是ALK变异还是ROS1变异，克唑替尼都面临着强大的竞争压力。2021年的年报显示，克唑替尼的年销售额仍有4.93万美元。

恩曲替尼2019年才在美国赢得核准，销售才刚刚起步，目前预测年销售峰值为7万美元。Repotrectinib与恩曲替尼同样都是主要针对ROS1、NTRK，所以恩曲替尼的销售额可以作为参考。

因为Repotrectinib未来可以用于耐药性变异，所以适用范围应该更广，治疗ROS1变异阴性病人的ORR数据也更好，可以弥补许多后来者的劣势，如果病人的治疗持续时间更长，也能更进一步提高药物的销售额。基于那些考虑，Repotrectinib有可能超过 恩曲替尼，达到12亿年销售峰值。但是， Repotrectinib面临着巨大的竞争压力，要达到12亿的峰值，需要尽快赢得耐药性适应症的核准，也需要尽快能成为一线用药。

对于Repotrectinib而言，现在最重要的是完成临床试验，提交新药申请。一切努力，皆是序曲。

(来源：新视线)

责任编辑：于安绪